II型糖尿病患者の多くでHb値が低下----貧血の予防・管理方法に重要な示唆

　豪・メルボルン大学と提携しているMerlin C. Thomas博士らによる研究で、II型糖尿病患者におけるヘモグロビン（Hb）値の推移が検討された。その結果は、糖尿病患者における合理的な貧血予防・管理方法の開発に重要な示唆を与えるものとなる。詳細は米国腎臓財団（NKF）のAmerican Journal of Kidney Disease（48: 537-545）に発表された。

［腎疾患患者よりも低下］
　慢性貧血が多くの糖尿病患者に見られることは、複数の研究で示されている。糖尿病患者の貧血有病率は慢性腎疾患を併発している非糖尿病患者と比べて高く、また貧血をより早期に発症することも報告されている。糖尿病患者では、著しい腎障害がなくても腎性貧血が起こりうる。Hb値が低下している糖尿病患者では、入院や早期死亡など不良なアウトカムに至るリスクも上昇することが知られている。このリスク上昇は、糖尿病性腎症の合併や重症度とは無関係である。

　同一の糖尿病クリニックに通院しているII型糖尿病患者（503例）を５年間追跡した今回の前向きコホート研究で、被験者のHb値は全体的に1年で0.07g/dL低下することが示された。
　糖尿病患者では、10年以上前に始まった血管の障害が進行した結果として貧血が起こると考えられる。 試験開始前に貧血が見られた被験者は12％であったが、５年間のフォローアップ期間中さらに13％で貧血が発現した。研究期間中にHb値の変動に対する介入は行われなかった。Hb値の低下が最も大きかったのは、試験開始前にマクロアルブミン尿・腎障害・または大血管疾患が診断されていた患者だった。試験開始前の腎障害がHb値低下の最も大きな危険因子だった。

　細小血管疾患患者では、糸球体濾過値（GFR）の低下とともにHb値が低下していた。GFRが90mL/分/1.73m2以上の患者や尿アルブミンが正常な患者では、５年間のフォローアップ期間中もHb値は安定していた。従来の方法で管理された貧血の被験者のHb値は1年で0.09g/dL低下した。この低下はHbA1c値と関連していたが、腎機能とは関連しなかった。

　尿アルブミン値が高い患者・腎障害または大血管疾患を合併する患者・高齢患者の３人に１人以上でHb値の低下が見られた。Thomas博士らは、腎機能や尿アルブミンが正常な患者のスクリーニングはあまり意味がないであろうとしている。

［貧血治療で意見分かれる］
　糖尿病患者が貧血を発症した場合の対処方法については意見が分かれている。貧血が是正されれば、神経機能や運動耐性が改善される。糖尿病と心不全を合併する患者でエリスロポエチンを使用すると、入院期間の短縮や心機能分類の改善が期待できる。しかし、高血圧や末梢血管抵抗の増加といったエリスロポエチンやアナログ製剤による有害な作用が発現する恐れもある。貧血是正の便益を検討した過去の複数の大規模臨床試験では、決定的な結果は得られなかった。

　Thomas博士は現在、このテーマで大規模臨床試験を行っている。同博士はNature Clinical Practice Nephrology（2007; 3: 20-30）で「糖尿病における貧血リスクの上昇は、糖尿病性腎症に伴う尿細管間質の変化を反映するものと考えられる。尿細管間質が傷害を受けると、正常な造血機能に不可欠な間質線維芽細胞、毛細血管、尿細管細胞の間のデリケートな相互作用が阻害される。特に腎でのエリスロポエチン合成とHb値の関連が切断されてしまうことが、貧血を発症させる重要な因子であると思われる。全身性の炎症・造血機能の低下・エリスロポエチン抵抗性・赤血球生存期間の短縮も、腎調整力低下を背景とした貧血を促進する」と述べている。

　糖尿病性腎症・高齢・大血管疾患などの危険因子を持つ患者では、年に１回あるいは２年に１回のスクリーニングで貧血の早期発見が可能となる[元記事：MT誌07年6月7日 (VOL.40 NO.23) p.29]。

【コメント】
　わが家のタマも昨年末に糖尿病性ケトアシドーシスで、ネオベッツ夜間ERに担ぎ込んで以来、糖尿病です。一旦、インスリンを離脱しましたが、その後、食堂閉塞から半流動食的な物しか食べられなかったため、裏ごしする手間を惜しんで簡便だったa/dを二ヶ月食べさせたところ再発してしまい、ネコに良く効いていたPZIが使えなくなった昨今のことですから、ご多分に漏れず、ランタス（グラルギン）で治療中です。

　やはり貧血が進行し、一時は予後が危ぶまれましたが、本ブログに紹介している記事を参考に、活性酸素による幹細胞の被曝障害が貧血を招くという知識から、点滴のＣ（500mg SID）以外にもバイオフラボノイド（血管壁の弾力を取り返す意味もある）＋ビタミンＥという抗酸化ビタミンに加え、抗酸化剤でもあり、ネコにとってはビタミンであるナイアシンアミド（B-3。人間は生合成可能だがネコには不可能）を投与しました［井上訳『レドックス制御と抗酸化治療戦略』などにB-3を使ったβ細胞温存による糖尿病治療が紹介されています］。

　さらに、やはり本ブログに紹介している記事を参考にして、赤血球膜に血漿中から選択的に蓄えられているというルテインを膜の酸化糖化変性を防ぐために投与し、ネコにとってはＣのメガビタミン療法的大量投与で失われるという説のある葉酸とＢ12も（点滴に入ってはいるものの、それだけでは多尿環境では収支がマイナスになり得るので）経口補正投与しました。 　ファイザーの「ペット・チニック」は鉄のサプリメント液ですが、アミノ酸キレート鉄のため安全で吸収性も高いので、適宜投与（0.25〜0.5ml SID or BID）しています。

　さらにヘム鉄合成経路の途上に不可欠であるＢ6が不足しても貧血は起こり得る（＝所謂B6欠乏性貧血）ので、点滴のＢ群は三共「ビタメジン」［チアミンがリン酸チアミン。糖尿病や癌悪液質のような病態下ではリン酸化がうまくいかないので、塩酸塩・硝酸塩は効きが悪い。B1・B6各100mg／20ml→各25mg SID］にしてもらった上に、適宜、経口でも補給しました。 　以上で大半の「材料不足」による貧血の原因は解消したはずですし、活性酸素障害による損耗や幹細胞の疲弊を防いだつもりで、原因療法を施した訳です。

　さらに超音波診断では大丈夫とのことでしたが、慢性膵炎の併発の疑いも消えず、最近の淡色便からは治療食i/dの脂肪分の消化も危ぶまれたので、消化酵素剤ベリチームの投与を行うことで、栄養吸収が順調となり、タウリン・アルギニン・グルタミン・ビタミンＡ（ネコは元々要求量が高い。さらにＡ不足では貯蔵鉄が仮にあってもヘム鉄合成に使えなくなる）、ときにNACの投与もする中で、貧血の根本原因であるアミノ酸不足も無くなってきたのでしょうか、現在ではRBCが300を切ることが危ぶまれた状態から500台に回復し、HbもHCTも正常レベルになりました。

　血糖値は200〜400以内（人間とは違い、ネコではこれでもＯＫ）で収まっていますし、ランタスが0.25IU×２／日という投与量でこれですから、栄養吸収改善によって高めになっている可能性もあるので、0.5IU×２／日なら、以前のように更に低めで安定することに希望が持てるようになりました。

　しかし、上のように書くと、順調のようですが、300台で下がる一方の時には一度は輸血もし、次にはエリスロポエチン投与や再度の輸血の話も出たぐらいでした。ただFDAがエリスロポエチン剤に警告を出したばかりで、使いたくない気もしていたので、使わずに済み、本当によかったです。

ちなみに、以下がFDAの警告内容の概略です。

【参考：米FDAのエリスロポエチン製剤への警告】
　FDAは、死亡を含む重大な健康リスクに関する、より強力な黒枠警告をAranesp・Epogen（Amgen社）や、Procrit（Johnson & Johnson社）に付加すると発表し、これら薬剤の安全性の再評価を受けて、患者が輸血を避けるのに必要最低限量を使用するよう医師に警告した。

　血液中のHbレベルを12g/dlに上昇させるように医師は通常エリスロポエチン製剤を処方していたが、慢性腎不全患者に対する高用量使用で死亡・血栓・脳卒中・心臓発作のリスクが高まることから、Hbレベルが10〜11g/dlを超えるような高用量は医師は今後使わなくなるかもしれない。

　FDAの推奨は、1.用量調節後２〜６週間は週２回Hbレベルを測定して用量変更に対してHbレベルの安定を確認。2.Hbレベルが２週間に1g/dL上昇または12g/dLを超えたときには減量。

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